Η δική μας περίπτωση

Όπως έχω γράψει στην πρώτη δημοσίευση αυτού του blog, η μικρή μας είχε εκ γενετής μια σπάνια καρδιοπάθεια. Τα πολλαπλά στεφανιαία συρίγγια. Η σπανιότητα του συνδρόμου σε συνδυασμό με την εμφάνιση της σπάνιας καρδιοπάθειας, για πρώτη φορά σε άτομο με το σύνδρομο Kleefstra, οδήγησαν στη δημοσίευση της παρακάτω αναφοράς από την νευρολόγο, που την παρακολουθούσε τακτικά, και τους συνεργάτες της.

Η Ευθυμία Βαργιάμη και οι συνεργάτες της παρουσιάζουν στη δημοσίευσή τους τις ανωμαλίες της στεφανιαίας αρτηρίας, οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί στο παρελθόν για άτομο με το σύνδρομο Kleefstra. Στην καρδιοπάθεια της μικρής αναφέρονται τα πολλαπλά στεφανιαία συρίγγια, το μεσοκοιλιακό έλλειμμα(VSD) και ο ανοιχτός αρτηριακός πόρος.

Στην παρουσίαση της δικής μας περίπτωσης, οι γιατροί περιγράφουν συνοπτικά το ιστορικό.

Σύμφωνα με τη συγκεκριμένη αναφορά, η εγκυμοσύνη ολοκληρώθηκε στις 37 εβδομάδες με καισαρική τομή, λόγω του ιστορικού της μητέρας που περιλαμβάνει εγχείρηση στη μέση. Κατά τις 4 πρώτες ώρες της ζωής της εμφάνισε παροδική ταχύπνοια και εισήχθη στη μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών. Κατά την 5^η μέρα της ζωής εμφάνισε δυσκολία στην κατάποση. Δόθηκε εξιτήριο μετά από 2 εβδομάδες σε καλή κατάσταση.

Ο τακτικός παιδιατρικός έλεγχος στην ηλικία των 3 μηνών αποκάλυψε ένα συστολικό καρδιακό φύσημα (έντασης 3/6). Ακολούθησε ηχοκαρδιογράφημα στο οποίο έγινε ορατή η ύπαρξη πολλαπλών στεφανιαίων συριγγίων, που ξεκινούν από την αριστερή κύρια στεφανιαία αρτηρία και προωθούν το αίμα στην αριστερή κοιλία. Η αριστερή κοιλία ήταν οριακά υπερτροφική αλλά διατηρούσε κανονική συσταλτικότητα.

Η αριστερή στεφανιαία αρτηρία ήταν ήπια διατεταμένη με διάμετρο στομίων 3,8 χιλιοστά. Επιπρόσθετα, η ασθενής εμφάνιζε πολλαπλά μικρά μεσοκοιλιακά ελλείμματα, όπως επίσης και ,αιμοδυναμικά ασήμαντα, ανοιχτό αρτηριακό πόρο και ανοιχτό ωοειδές τρήμα (Patent Foramen Ovale – PFO). Οι βαλβίδες ήταν φυσιολογικές. Τα παραπάνω ευρήματα είχαν επιβεβαιωθεί από αγγειογραφία που είχε γίνει στην ηλικία των 4 μηνών.

Συμπερασματικά, στην αναφορά εμφανίζεται μια πολύπλοκη καρδιοπάθεια που περιλαμβάνει πολλαπλά στεφανιαία συρίγγια, ήπια διάταση της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας, μεσοκοιλιακά και μεσοκολπικά ελλείμματα (VSD-ASD) και ανοιχτό αρτηριακό πόρο. Ωστόσο, η καρδιοπάθεια ήταν ασυμπτωματική και δεν κρίθηκε απαραίτητη η φαρμακευτική αγωγή ή η επεμβατική θεραπεία.

Εκτός από την καρδιοπάθεια, εμφανίζονταν και επιπλέον κλινικά ευρήματα, που σύμφωνα με την αναφορά, περιλαμβάνουν δυσμορφικά χαρακτηριστικά (υπερτελορισμό, μεσοπροσωπική –midface- υποπλασία, κοντή μύτη με ρουθούνια που έχουν κλίση προς τα πάνω, τριγωνικό άνω χείλος ,άκρες του στόματος που έχουν κλίση προς τα κάτω, υψηλή γωνιώδης υπερώα, ανωμαλίες στα δόντια, κλινοδακτυλία των 4^ων και 5^ων δαχτύλων των ποδιών αμφίπλευρα), υποτονία, σημαντική χαλάρωση του δέρματος, υπερκινητικότητα αρθρώσεων, ψυχοκινητική καθυστέρηση, και προοδευτική μικροκεφαλία-βραχυκεφαλία από την ηλικία των 4 μηνών. Λόγω των ευρημάτων, πραγματοποιήθηκε μοριακή ανάλυση SNP καρυότυπου, χρησιμοποιώντας την τεχνολογία Illumina Human OmniExp-12 v2 BeadChips microarray με μέση ανάλυση 4Kb.

Σύμφωνα με την αναφορά, η ανάλυση έδειξε μια διαγραφή της τάξης των 0,55Mb στο χρωμόσωμα 9 στη θέση 9q34.3(139.518.965-141.066.491) που περιλαμβάνει και την κρίσιμη περιοχή για την εμφάνιση του συνδρόμου Kleefstra. Οι ανάλυση που έγινε στους γονείς επιβεβαίωσε την de novo προέλευση της διαγραφής.

Η επόμενη εξέταση που έγινε στην ηλικία των 10 μηνών περιελάμβανε μαγνητική εγκεφάλου, ηλεκτροεγκεφαλογράφημα και ηχητικά/ακουστικά προκλητά δυναμικά, τα οποία ήταν όλα φυσιολογικά. Εξαιτίας της μικροκεφαλίας, η ασθενής υποβλήθηκε σε τρισδιάστατη αξονική τομογραφία, η οποία έδειξε στένωση και των δύο στεφανιαίων ραφών. Σύμφωνα με την αναφορά, στην ηλικία των 14 μηνών είχε ένα επεισόδιο γενικευμένης τονικοκλονικής επιληψίας, που επιβεβαιώθηκε από την παροξυσμική δραστηριότητα στο εγκεφαλογράφημα, που έγινε μετά την κρίση (postictal). Υποβλήθηκε σε αγωγή με βαλπροϊκό νάτριο.

Σύμφωνα με την εκτίμηση της νευρολόγου, στην ηλικία των 20 μηνών, η ασθενής είχε μέτρια-σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση με υποτονία, κακή ανταπόκριση στα οπτικά και ακουστικά ερεθίσματα και περιορισμένο λεξιλόγιο 1-2 λέξεων. Είχε μέτριο έλεγχο της κεφαλής και κακό έλεγχο του κορμού αλλά μπορούσε να καθήσει με υποστήριξη. Η περίμετρος της κεφαλής ήταν κάτω από την 3^η εκατοστιαία θέση και το βάρος και το ύψος της ήταν στην 97^η και 75^η εκατοστιαία θέση αντίστοιχα. 

Σχετικά με την καρδιοπάθεια, η  πάθηση παρέμενε ασυμπτωματική με την πλειονότητα των συριγγίων να απορροφώνται από μόνα τους.

Στο συμπέρασμα της συγκεκριμένης αναφοράς η Βαργιάμη και οι συνεργάτες της, παραπέμπουν στη μελέτη του Willemsen και των συνεργατών  του. Ο ερευνητής παρουσιάζει τα ευρήματα μιας μελέτης που έγινε σε μια ομάδα 112 ανθρώπων. Στα 112 άτομα περίπου το 40% εμφάνισε καρδιακά προβλήματα, κυρίως δομικές ανωμαλίες, όπως μεσοκολπικά και μεσοκοιλιακά ελλείμματα, ανοιχτό ωοειδές τρήμα, ανωμαλίες αρτηριακού πόρου και βαλβίδων, τετραλογία Fallot και ούτω καθεξής. Πιο σπάνιες εμφανίσεις περιλαμβάνουν μια παρεκκλίνουσα μυϊκή ζώνη στην αριστερή κοιλία ενός ατόμου, όπως επίσης και καρδιακές αρρυθμίες σε άλλους 2 ασθενείς. Τα πολλαπλά στεφανιαία συρίγγια είναι μια σπάνια αγγειακή ανωμαλία που εμφανίζεται στο 0.002% του γενικού πληθυσμού.

Όλη η αναφορά βρίσκεται εδώ 

Νέα έρευνα στην Ουγγαρία

Η Kinga Hadzsiev και οι συνεργάτες της, δημοσίευσαν μια έρευνα που έγινε σε δύο παιδιά από την Ουγγαρία, που έχουν σύνδρομο Kleefstra. Το πρώτο παιδί έχει τον κλασικό φαινότυπο του συνδρόμου. Στο δεύτερο παιδί, εκτός από τον κλασικό φαινότυπο, παρατηρήθηκε ένα επιπλέον σύμπτωμα· η μη φυσιολογική μεταβολική αντίδραση στο αντιεπιληπτικό φάρμακο.

Πιο αναλυτικά:

Ο ασθενής Νο.1 είναι ένα κορίτσι 22 μηνών, το πρώτο παιδί ενός υγιούς ζευγαριού, στο οποίο δεν έχει υπάρξει περίπτωση αιμομιξίας (ο πατέρας είναι 30 χρονών και η μητέρα 26). Το μόνο αξιοσημείωτο στο οικογενειακό ιστορικό της ασθενούς είναι  η υπολειτουργία του θυρεοειδή αδένα τόσο στη μητέρα όσο και στις δύο αδερφές της μητέρας αλλά και στη γιαγιά. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το κοριτσάκι διαγνώστηκε με υποπλαστικό αορτικό τόξο στην 26^η εβδομάδα κύησης και γεννήθηκε την 40^η εβδομάδα και ζύγιζε 2740g. Η στένωση αορτής και η στένωση του ισθμού της αορτής επιβεβαιώθηκαν από την καρδιολογική εξέταση, που έγινε την πρώτη μέρα της ζωής. Τα κύρια σημεία της ανάπτυξής της είχαν καθυστέρηση. Γύρισε στην ηλικία των 8 μηνών, στους 20 μήνες κάθισε μόνη της και προσπάθησε να μπουσουλήσει, και η βλεμματική της επαφή αναπτύχθηκε περίπου στους 8 μήνες. Η ομιλία ξεκίνησε έγκαιρα αλλά σταμάτησε στους 20 μήνες. Η ακοομετρία έδειξε προβλήματα ακοής αμφίπλευρα. Ακόμα και μετά τη χρήση ακουστική βοήθειας, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη βελτίωση στην ακουστική προσοχή. Η πρώτη επιληπτική κρίση έγινε στους 22 μήνες και είχε επαρκή θεραπευτική αντίδραση στη θεραπεία με βαλπροϊκό.

Η μαγνητική εγκεφάλου έδειξε συμμετρικά διατεταμένες κοιλότητες με εγκεφαλονωτιαίο υγρό, που είχε σαν συνέπεια λεπτό-μικρό ιππόκαμπο και υποφλοιώδης ισχαιμικές βλάβες. Τα χαρακτηριστικά φαίνονται στην εικόνα 1.Οι γονείς της απευθυνθήκαν στον οργανισμό Orphanet εξαιτίας ορισμένων δυσμορφικών χαρακτηριστικών, που παρατήρησαν στην ηλικία των 8 μηνών.  Στην εξέταση το βάρος της ήταν 7850g, το ύψος της 68 cm και η περίμετρος κεφαλής 42 cm. Είχε βραχυκεφαλία, επίπεδο πρόσωπο, μεσοπροσωπική (midface) υποπλασία, συγκλίνων στραβισμό, κοντή μύτη, υψηλή υπερώα, τριγωνικό χείλος και σοβαρή γενικευμένη υποτονία.

Ο ασθενής Νο.2 είναι ένα αγοράκι 30 μηνών, το δεύτερο παιδί ενός υγιούς ζευγαριού, στο οποίο δεν έχει υπάρξει περίπτωση αιμομιξίας (ο πατέρας είναι 34 χρονών και η μητέρα 31). Το οικογενειακό ιστορικό του ασθενούς δεν είναι αξιοσημείωτο. Εξαιτίας της ενδομητρίωσης, η μητέρα υποβλήθηκε σε ορμονική θεραπεία πριν την εγκυμοσύνη. Στην 34^η εβδομάδα κύησης παρατηρήθηκε ατροφία στο έμβρυο. Γεννήθηκε στην 38^η εβδομάδα κύησης με βάρος 2600g. Τα κύρια σημεία της ανάπτυξής του είχαν καθυστέρηση. Κάθισε μόνος του στην ηλικία των 12 μηνών, στάθηκε στους 15 μήνες αλλά 18 μηνών δεν μπορούσε να περπατήσει. Η ομιλία είχε καθυστερήσει επίσης. Το μουρμούρισμα-ψέλλισμα υπήρχε στην ηλικία των 18 μηνών. Η ακοομετρία έδειξε προβλήματα ακοής αμφίπλευρα και στον πρώτο χρόνο της ζωής του αντιμετώπισε πολλές λοιμώξεις πνευμονίας.

Η πνευμονολογική εξέταση έδειξε ότι υπήρχε τραχειομαλακία. Η πρώτη επιληπτική κρίση έγινε στους 20 μήνες και έκτοτε οι επιληπτικές κρίσεις είναι εστιακές και φαρμακοανθεκτικές. Στο αγόρι παρατηρήθηκε μια μη φυσιολογική αντιεπιληπτική μεταβολική αντίδραση, δηλαδή η ελάχιστη δόση φαρμάκου καθιστούσε τοξικό το επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα. Στην ηλικία των 18 μηνών εξετάστηκε στον οργανισμό Orphanet και το βάρος του ήταν 10 kg, το ύψος της 81 cm και η περίμετρος κεφαλής 45 cm. Είχε βραχυμικροκεφαλία, επίπεδο πρόσωπο, μεσοπροσωπική (midface) υποπλασία, υπερτελορισμό, κοντή μύτη, τριγωνικό χείλος , παχύ κάτω χείλος, μυτερό πηγούνι, παραμορφωμένα αυτιά και ήπια υποτονία. Τα χαρακτηριστικά φαίνονται στην εικόνα 2.

Στα συμπεράσματα των ερευνητών συγκαταλέγονται η μοριακή μέθοδος, που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση, αλλά και το μέγεθος της διαγραφής. Για τον ασθενή 1 το μέγεθος της διαγραφής είναι 2.188 Mb και αντίστοιχα για τον ασθενή 2 είναι 1.211 Mb.

Όλη η έρευνα βρίσκεται εδώ